Influenza: la pandemia que no nos enseñó nada

Influenza: la pandemia que no nos enseñó nada

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Velasco-Penagos Juan Carlos1, Cano Díaz Ana Luz2.

1. Departamento de Infectología, Hospital General de Zona No. 2 IMSS; Tuxtla Gutiérrez, Chiapas. jjcavapr_89@hotmail.com ORCID ID: 0000-0002-6079-1209.
2. Departamento de Infectología, Hospital de Infectología “Dr. Daniel Méndez Hernández” CMN La Raza IMSS; Ciudad de México. ana.knodiaz@gmail.com ORCID ID: 0000-0001-9659-746X

IIntroducción

La influenza es una enfermedad aguda de las vías respiratorias (con un amplio rango de complicaciones no respiratorias) causada por el virus de la Influenza, perteneciente a la familia Orthomyxoviridae; existen cuatro tipos de virus de Influenza (A-D), los tipos A, B y C infectan y causan enfermedades en humanos.¹  Las epidemias anuales son causadas por los virus de influenza estacional (A y B); los virus de influenza tipo A se clasifican en 4 subtipos de acuerdo a las glucoproteínas de superficie hemaglutinina y neuroaminidasa. Los virus de influenza tipo B se clasifican en 2 linajes “Victoria” y “Yamagata”. ²,³  

Epidemiología

De acuerdo con la estrategia global de influenza 2019-2030 de la organización mundial de la salud (OMS) algunos expertos consideran a la pandemia por influenza como la mayor amenaza de salud pública, una octava parte de la población contraerá influenza cada año. En Estados Unidos durante la temporada de influenza 2017-2018 la vacunación previno 7 millones de casos de influenza, 109,000 hospitalizaciones y 8000 muertes.^4,5

En México, hasta la semana epidemiológica 27 del 2024 se han reportado 13,817 casos sospechosos de enfermedad respiratoria viral en las unidades de salud monitoras de enfermedad respiratoria viral (USMER), con 646 casos confirmados positivos a influenza, 62.4% por AH3N2, 30.8% por influenza B, 4.5% por influenza A no subtipificable y 2.3% por AH1N1; se han notificado 11 defunciones, siendo AH3N2 el causante del 72.7% de las muertes.⁶ 

Obtenida de: Informe semanal de la temporada de la COVID-19, influenza y otros virus respiratorios 2024, sistema nacional de vigilancia epidemiológica (SIVANE) 

Etiología

Los virus de la influenza son virus envueltos de una sola cadena de RNA (ssRNA) en sentido negativo con un genoma segmentado (lo cual ayuda al intercambio genético entre virus). Los tipos A y B contienen ocho segmentos de RNA, que codifican subunidades de RNA polimerasa, glucoproteínas virales (GP) que son hemaglutitina (HA) conformada por cabeza y tallo, que ayuda a la entrada viral; neuraminidasa (NA) que facilita la liberación viral y facilita la dispersión; nucleoproteína viral (NP), la proteína de la matriz (M1); proteína de membrana (M2); proteína no estructural 1 (NS1), inhibe la respuesta inmune innata del huesped suprimiendo la señalización de interferones tipo 1; y la proteína de exportación nuclear (NEP). La HA y NA son la parte antigénica más variable, están localizadas en la superficie del virus y son los principales blancos de anticuerpos protectores inducidos por la infección del virus de la influenza y la vacunación, los virus de influenza tipo A se clasifican por su diversidad antigénica (ejemplo: A H1N1, A H3N2). ^3,7

Cada virus de la influenza recibe un nombre diferente, primero el tipo de virus de la influenza (A, B, C o D), después la especie huesped donde se aisló (si no se identifica, se infiere que fue aislado en el humano); la localización geográfica donde se halló. Si es un virus tipo A se usarán el subtipo de HA y NA después del aislado viral. (Figura 2).⁸

Obtenida de: “Tipos de virus de la influenza”, CDC; Marzo 2023.

La deriva antigénica o variación menor (drift antigénico) se refiere a cambios en los epítopes de HA y NA, surgen frecuentemente por la selección de mutantes; el cambio antigénico (shift antigénico) ocurre con menor frecuencia, y se refiere a la aparición de nuevas cepas por combinación entre cepas de humanos y animales, resultado en antigenos de superficie diferentes a los ya conocidos en las GP.^3,9

Creado por SIDVI, 2024, derechos reservados.

Patogenia

La transmisión en humanos ocurre por vía respiratoria; los virus de la influenza aviar en aves silvestres se transmite por vía fecal-fecal, fecal-oral, fecal-respiratoria, posterior a esto el virus se dirige a las células epiteliales (dependiento la ruta de transmisión, algunos virus tipo AH7 se asocian a tranmisión mediante la conjuntiva) e inicia su replicación e inflamación. ¹⁰

Primero infecta la vía aéra y las células epiteliales alveolares pues contienen receptores de ácido siálico (SA), este es detetado por HA y se hidrolizan dando como resultado los dímeros HA1 y HA2 (el primero se une a los receptores celulares y el segundo facilita la fusión del virus a la membrana celular del huesped).¹¹ La unión del virus a las células huésped conduce a la endocitosis mediada por clatrina y cavolina, con posterior liberación de la particula viral dependiente de pH en el lisosoma tardío, el pH bajo del endosoma abre el canal de protones M2 y desencadena el desencubrimiento y liberación de ribonucleoproteínas (RNP) virales.¹² El ARN del virus se importa al núcleo celular para la replicación.^{13, 14}

De acuerdo a los estudios, el IFN tipo I y III proveen defensas contra el virus de la influenza; los genes estimulados por IFN (ISGs) actuan en diferentes fases de la replicación viral como la entrada del virus a la célula, la retención del genoma en el citoplasma, bloquea la transcripción temprana.^{21,22 (15,16)}

La infección por el virus de influenza desencadena la producción de IFNs e induce la exprexión de ISGs, pero no pueden controlar la infección completamente, ya que HA suprime la expresión de IFN, los anticuerpos contra NA no pueden inhibir la infección pero restringen la difusión y disminuye la severidad de la influenza, también NA bloquea el reconocimiento de HA mediante receptores de citotoxicidad naturales, NKp46 y NKp44, lo que lleva a la disminución el aclaramiento de células infectadas por las células NK.^{23 (17)} Las células T y B se involucran en la actividad adaptativa contra la infección, los linfocitos T citotoxicos (CTLs) producen citocinas y moleculas que restringen la replicación viral, estos se activan cpor células dendríticas que migran de los pulmones a zonas de células T donde se reproducen y proliferan los CTLs, ademá estos producen moléculas como perforina y granzimas que crean poros y apoptosis en células infectadas, expresan citocinas, TNF FASL y TRAIL; CTL de memoria responden rápido a las infecciones secundarias, los anticuerpos neutralizantes confieren protección contra el mismo serotipo de influenza ; la inmunidad de los TCD8+ específicos pueden duran 2 años (en ratones).¹⁸ Las células dendítricas y macrófagos fagocitan al antígeno viral y las celulas infectadas para procesar los antígenos por la vía endocítica y presentarlos a través del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo II (CMH II).¹⁹  

Las células B son necesarias para la defensa contra la infección del virus de la influenza; los anticuerpos no neutralizantes generados por estas células ayudan a la eliminación viral y aceleran la expansión de las células T CD8+ de memoria.^20-21 IgA ayuda a la inhibición de la transmisión del virus en el tracto respiratorio e IgG inhibe la patogénesis.²²

Transmisión y epidemiología

El número de reproduccoón básica (R0) del virus de la influenza ha variado en las diferentes pandemias, en la pandemia de 2009 se estimó en 1.5.²³

El período de incubación es de 2 a 5 días (1-4 en A y 0-6 en B), se transmiten de 1-2 metros de persona a persona a través de gotitas grandes (≥5 µm) y núcleos de gotitas de partículas pequeñas (<5 µm) expulsados por la tos y también por contacto de objetos contaminados y al llevarse las manos a mucosas. Las concentraciones del virus son más altas al inicio de la enfermedad y hasta 2 semanas posterior al inicio de la enfermedad, disminuyendo la carga viral a los 3 días.^24,28

Los reservorios de influenza tipo A son humanos y algunos animales, tipo B y C solo infectan humanos.²⁸

Las epidemias ocurren anualmente en los climas fríos y húmedos en climas templados en hemisferios norte (Octubre-Abril) y sur (Abril-Septiembre); en climas tropicales y subtropicales hay más picos conforme aumenta la humedad; la enfermedad es mayor en niños menores de 5 años, con mayores hospitalizaciones en personas ≥65 años.^25-27

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. IMC: índice de masa corporal. IFITM3: proteína transmembrana inducida por interferón 3. IRF7: factor regulador de interferón 7.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas inician 2-3 días de manera abrupta posterior a la inoculación con: fiebre (>90%), tos no productiva (>80%), congestión nasal o rinorrea (>80%), cefalea, odinofagia sin exudado y malestar general (debilidad, mialgias); siendo tos y fiebre los mejores predictores de infección por virus de influenza A y B.^29-30  

Los adultos mayores presentan manifestaciones atípicas como malestar y confusión, las complicaciones pulmonares son mucho más frecuentes y condicionan exacerbaciones de enfermedades previas como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); además, predispone a infecciones bacterianas o fúngicas secundarias que se conocen como superinfecciones (aspergilosis pulmonar, neumococo, S. aureus y las infecciones bacterianas adquiridas en la comunidad son más frecuentes que la infección de influenza + COVID-19, lo cual puede evolucionar a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), probablemente por la tormenta de citocinas inducida por el virus.³¹

Otros síntomas como nausea, vomito, diarrea y dolor abdominal pueden ocurrir en niños; los signos y síntomas de influenza no complicada usualmente se resuelven entre 3-7 días en la mayoría de las personas y pueden prolongarse hasta 2 semanas en pacientes mayores y portadores de enfermedades pulmonares crónicas. ^2,32

La infección por virus de influenza se considera una enfermedad sistémica ya que se presenta con complicaciones no respiratorias: 

Adaptado de “complications associated with influenza” de lancet, influenza, 2022

La imágenes en las radiografías de tórax de la neumonía por influenza son difíciles de distinguir del edema pulmonar por congestión perihiliar, opacificación en lóbulos inferiores y derrames pleurales;³³ en la tomografía de tórax se obervan más consolidaciones y derrames pleurales con mayor involucro de lóbulos inferiores.³⁴ (Ver figura 4). 

Imágenes obtenidas de: Clinical review: Primary influenza viral pneumonia, 2009

Diagnóstico

El diagnóstico se basa principalmente en la presentación clínica y la epidemiología, aunque es inexacto por la similitud de la sintomatología con otras infecciones respiratorias; en este caso podemos apoyarnos de pruebas para la toma de decisiones pero siempre considerando la sensibilidad y especificidad de cada una. Idealmente deben realizarse a los 4 días de iniciada la sintomatología, pero pueden permanecer positivas por períodos prolongados. Las muestras nasofaríngeas tienen el mayor rendimiento para la detección de los virus de la influenza, con hisopo nasal de turbinato medio o hisopos combinados (nasales y de garganta); en hospitalizados con SDRA se deben analizar muestras del tracto respiratorio inferior (si las superiores son negativas). ^2,35

Actualmente la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) se considera el estándar de oro; con alta sensibilidad, especificidad y rapidez.³⁶ Otras opciones son las pruebas rapidas de antígeno que se realizan por inmunoensayo, rápidas, de bajo costo y puede detectar influenza A y B, pero con baja sensibilidad (70-50%) y bajo valor predictivo negativo.^2,37

Los cultivos virales se utilizan con fines de investigación y para la elaboración de vacunas pues son lentos, y la serología ayuda a establecer diagnóstico retrospectivo, además, el resultado de una sola muestra es “no interpretable” y se necesita otra muestra 2-3 semanas posterior a la fase aguda, no se sugiere en el contexto clínico, pero sí tiene un rol en estudios seroepidemiológicos.³⁵

*CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments (Enmiendas a la Ley de Mejora de los Laboratorios Clínicos) de 1998. https://www.cms.gov/medicare/quality/clinical-laboratory-improvement-amendments

Adaptado de: https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/table-testing-methods.htm

¿A quiénes debo realizar pruebas diagnósticas?

Se deben hacer si el resultado influirá en las decisiones clínicas (inicio de tratamiento, profilaxis a contactos, realización de otras pruebas diagnósticas) o para manejo de brotes; aún así, la espera de los resultados no debe retrasar el tratamiento empírico o la implementación de medidas preventivas. 

Se puede clasificar la toma de decisiones para la realización de pruebas diagnósticas de la siguiente forma: ambulatorios y hospitalizados, con virus circulante o durante baja actividad circulante del virus no ligado a brotes.³⁵

Adaptado de: Which Patients Should Be Tested for Influenza? de Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018

Tratamiento

Se debe iniciar lo antes posible (idealmente a las 48 horas de iniciados los síntomas) a cualquier paciente con sospecha o confirmación de influenza que se encuentren:

1. Hospitalizados; ²⁸
2. Con enfermedad grave, complicada o progresiva; ²⁸
3. Con alto riesgo de complicaciones por influenza;²⁸ 

Amantadina se utilizó durante mucho tiempo para tratar influenza tipo A; sin embargo, las mutaciones puntuales en el dominio transmembrana ocurren rápido, por lo que ya no se recomienda su uso.^39,40

Zanamivir no debe usarse en pacientes con asma, EPOC o influenza grave. 

Baloxavir está contraindicado en aquellos con influeza grave, inmunocomprometidos o embarazadas.²⁸

Prevención

Para prevenir la influenza se recomienda la vacunación en personas que tienen alto riesgo de enfermedad grave y complicaciones por influenza, además de pacientes ambulatorios con alto potencial de contagio y personal hospitalario, sin embargo, si las vacunas son límitadas se deberá priorizar a aquellos con mayor riesgo de complicaciones por influenza (si no hay contraindicación).⁴²

Existen 3 tipos de vacuna contra la influenza:

• Vacuna inactivada (IIV) (única disponible en México) ⁴³
• Vacuna viva atenuada (LAIV, no usar en el postparto ni en personas con inmunocompromiso) y,⁴³
• Vacuna recombinante (RIV)⁴³

Cada año la composición de las vacunas contra influenza se revisa y se actualiza de acuerdo a las cepas circulantes causantes de enfermedad, se cuenta con 2 formulaciones en el país: 

• Vacuna trivalente (2 cepas tipo A y 1 cepa tipo B)⁴³
• Vacuna tetravalente (2 cepas tipo A y 2 cepas tipo B).⁴³

Los virus para las IIV se cultivan en huevos e gallina o cultivos celulares, usualmente usan trimerosal como preservativo para prevenir crecimiento de microorganismos.⁴⁴

• ¿Quiénes deben ser vacunados?

Hombres y mujeres de ≥6 meses de edad en adelante que no tienen contraindicaciones con riesgo incrementado de complicaciones por influenza.⁴⁴

• ¿Cuándo debe aplicarse la vacuna?

Como la circulación puede iniciar desde Octubre hasta Mayo, con pico máximo en Enero, se sugiere administrar las vacunas antes del inicio de la actividad de influenza en la comunidad.⁴⁴

• ¿Por qué debe aplicarse anualmente la vacuna?

La duración de la inmunidad es menor a 1 año por los drift antigénicos, la vacunación anual provee una efectividad del 40-60% para disminuir el riesgo de influenza aunque esto dependerá de la similitud de la vacuna con las cepas circulantes, edad, estado de salud del paciente y tipo de vacuna administrada.⁴⁴

• ¿Existen contraindicaciones?

Como en todas las vacunas, historial de alergia severa a algún componente de la vacuna. ⁴⁴

Aplicar con precausión si:

Enfermedad aguda moderada-severa, historia de síndrome de Guillain-Barré 6 semanas posterior a haber recibido la vacuna. ⁴⁴

• ¿Se deben vacunar la personas embarazadas?

Sí, de acuerdo a temporalidad. ⁴⁴

Algunas consideraciones:

Adultos >65 años o más deben recibir idealmente cuslquierda de las vacunas tetravalente a dosis más altas o con adyuvante; si no hay disponible, utilizar cualquier otra vacuna antigripal adecuada para la edad.⁴⁵

• ¿Si tiene alergia al huevo se puede vacunas? 

Sí, a menos que presente una reacción severa como anafilaxia, pero no todas las vacunas están manufacturadas con huevo.⁴⁵

¿Con qué cepas debe contar la vacuna para brindar protección en 2024?

En México, las cepas circulantes actualmente son A (H3N2), influenza B, A (H1N1); en Estados Unidos deben contener: 1) un virus similar a influenza A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09 (vacunas basadas en huevo) o un virus similar a influenza A/Wisconsin/67/2022 (H1N1)pdm09 (vacunas basadas en cultivo celular y recombinantes) + 2) virus similar a influenza A/Darwin/9/2021 (H3N2) (basadas en huevo) o A/Darwin/6/2021 (H3N2) (vacunas basadas en cultivo celular y recombinantes) + 3) similar a linaje Victoria; y 4) similara a linaje linaje.⁴⁵

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